Кетоконазол при молочнице у женщин

    Кандидозный кольпит и вульвит (вульвовагинит) — инфекционное поражение слизистой влагалища, вызываемое дрожжеподобными грибами рода Candida, относящимися к условно-патогенным микроорганизмам, они в качестве сапрофитов обитают на кожных покровах и слизистых оболочках здоровых людей. Пик заболеваемости отмечается в 20–45 лет [1]. По статистике, всего лишь каждая четвертая женщина в мире никогда не переживала эпизод вульвовагинального кандидоза, 50% перенесли заболевание не менее 2 раз, а 5% сталкиваются с рецидивами каждые 2 мес. Рецидивирующий вагинальный кандидоз наблюдается у 10–20% женщин, причем у половины пациенток симптомы появляются в промежутке от нескольких дней до 3 мес. после излечения первичного эпизода [2–5].
Причины высокой распространенности вульвовагинального кандидоза, в т. ч. рецидивирующего, довольно многочисленны — по сути, любые заболевания макроорганизма, протекающие с ослаблением иммунной системы или нарушением секреторного звена иммунитета (гипо- и гипертиреоз, сахарный диабет, дисгормональные состояния, в т. ч. центрального генеза, собственно иммунодефициты), создают условия для избыточного размножения и адгезии грибков [3, 6, 7]. В связи с этим проблема рецидивирующего вульвовагинального кандидоза является актуальной и требующей особого внимания.
Несмотря на то, что резистентность грибков к фунгицидам развивается далеко не столь стремительно, как бактерий к антибиотикам, схемы лечения грибкового поражения половых органов регулярно пересматриваются.
Одним из основных факторов патогенности C. albicans является маннозосодержащая составляющая аспарагиновой протеиназы. Именно маннанопротеины клеточной стенки у этого вида дрожжеподобных грибов выполняют функцию поверхностных антигенов, в значительной степени обеспечивая адгезию и инвазию в эпителий [7].
Адгезия грибков — начальный и самый важный этап патогенеза кандидоза, позволяющий грибковой клетке удержаться на гладкой поверхности многослойного плоского эпителия здоровой слизистой оболочки. Способность к адгезии напрямую коррелирует с распространенностью штамма и сильнее всего проявляется у C. albicans, слабее — у C. tropicalis, далее — у C. parapsilosis и C. glabrata. Кроме того, при неблагоприятных условиях мицелий Candida способен прорастать в глубь 6 слоев многослойного плоского эпителия влагалища, вызывая тяжелую воспалительную реакцию. В воспалительный процесс при кандидозе могут вовлекаться также уретра, цервикальный канал, бартолиновы железы и даже эндометрий. Есть данные, свидетельствующие о том, что кандидозные поражения слизистой оболочки матки составляют до 8% в структуре всех эндометритов [8].
Выделяют следующие формы заболевания:
острый кандидоз длительностью не более 2 мес. с выраженной и типичной    клинической симптоматикой;
хронический кандидоз — как минимум 4 рецидива в течение 1 года [8, 9].
Около половины женщин с хроническим кандидозом, нуждающихся в лечении 4 раза в год и чаще, вообще не ведут половую жизнь; при этом лечение половых партнеров сексуально активных женщин с целью профилактики рецидивов заболевания также не дает эффекта [7, 8]. В связи с этим кандидоз гениталий был исключен из числа инфекций, передаваемых половым путем. Не была установлена и связь между наличием грибков в кишечнике и рецидивом генитального кандидоза. Назначая противогрибковые средства для эрадикации Candida из кишечника, исследователи не добились предотвращения рецидивов хронического кандидоза. Многочисленные научные работы позволили сформулировать важный вывод: хроническое течение кандидоза возникает на фоне локального иммунодефицита, при метаболических расстройствах и дисфункции иммунной системы, преимущественно на локальном уровне (вагинальный эпителий).

    Факторы риска

    Факторы риска развития кандидозного кольпита подразделяются на несколько групп:
Механические:
синтетическое белье;
травматические повреждения тканей влагалища;
длительное ношение внутриматочной спирали.
Физиологические:
беременность;
менструация.
Эндокринные:
нарушение обмена веществ — гипо- и диспротеинемия;
дисфункция половых и надпочечных желез;
сахарный диабет;
гипотиреоз.
Ятрогенные:
прием антибиотиков (длительный, а иногда и бесконтрольный);
применение кортикостероидов, иммуносупрессоров;
химио- и лучевая терапия;
прием оральных контрацептивов.
Прочие:
гипо- и авитаминозы, нарушение витаминного 
баланса;
грубые длительные погрешности в питании;
хронические заболевания мочеполовых органов;
половые инфекции;
бактериальный вагиноз;
хронические заболевания желудочно-кишечного 
тракта.

    Клиническая картина

Основные симптомы кандидоза:
Обильные или умеренные творожистые выделения из влагалища.
Зуд и жжение в области наружных половых органов.
Усиление зуда во второй половине дня, во время сна, после водных процедур, полового акта, длительной ходьбы, во время менструации. Это происходит вследствие активной ферментативной деятельности больших масс Candida при наличии избытка углеводов в клетках эпителия слизистой оболочки влагалища и моче, орошающей слизистую оболочку преддверия влагалища, что приводит к избыточному образованию уксусной, муравьиной и пировиноградной кислот. Даже слабые растворы этих кислот способны вызвать зуд и чувство жжения при попадании их на слизистую оболочку. Особенно сильный зуд в области вульвы возникает из-за расположения здесь большого количества окончаний чувствительных нервов.
Неприятный запах, усиливающийся после полового акта.
Эрозии и трещины слизистых оболочек вульвы, влагалища.
Дерматит перигенитальной области и межъягодичных складок.
Характерным признаком рецидивирующего кандидоза является налет серовато-белого цвета на пораженной слизистой оболочке влагалища и эндоцервикса. Налет может быть точечным или бляшковидным (округлой или неправильной формы образования 3–5 мм в диаметре). Он состоит из слущенных клеток эпителия, мицелия грибов и лейкоцитов, как правило, сегментоядерных. В начальной стадии налет прикрепляется к слизистой оболочке довольно плотно, но по мере прогрессирования заболевания все легче снимается тампоном [10].

    Диагностика

    Диагноз вагинального кандидоза в идеале подтверждается выделением культуры дрожжевых клеток из области вульвы и влагалища. Самый распространенный метод — микроскопическое исследование налета, снятого с пораженной слизистой оболочки, и посев материала на питательную среду с последующей идентификацией культуры грибов.
Хронический рецидивирующий кандидоз гениталий в обязательном порядке требует видовой идентификации возбудителя, фазово-контрастной микроскопии (при рецидивах частота обнаружения грибов Candida, не относящихся к виду C. albicans, достигает 20–25%). Это необходимо для корректировки назначений.
Также всем женщинам при гинекологическом осмотре следует проводить pH-метрию вагинального содержимого: нормальная кислотность влагалища колеблется от 3,8 до 4,4. Хотя кислая реакция влагалищной жидкости и не препятствует развитию грибковой инфекции, сведения об увеличении pH во влагалище позволяют лечащему врачу сделать вполне обоснованное предположение о наличии первичной инфекции половых путей, осложнением которой стал кандидоз. Уровень pH вагинального содержимого выше 4,4 — четкое указание на необходимость обследования хотя бы на основные инфекции, передаваемые половым путем [2, 6].

    Лечение

    В основе регулярных пересмотров клинических рекомендаций и протоколов ведения пациенток с вульвовагинальным кандидозом лежит понимание того, что существующие возможности терапии далеко не полностью решают проблему грибковых инфекций половых путей. Несмотря на доказанную эффективность рекомендованных противогрибковых средств и относительно медленное развитие устойчивости у грибков [11], эпидемиологическая ситуация по кандидозу в мире не улучшается [12, 13].
Следует принимать во внимание такие второстепенные, но немаловажные показатели, как путь введения и форма выпуска препарата, кратность использования, наличие неприятных ощущений во время лечения и быстрое купирование симптомов заболевания. Именно это лежит в основе успешности лечения пациенток.
Лекарственный препарат ПРИМАФУНГИН® (натамицин) в виде вагинальных суппозиториев — противогрибковый полиеновый антибиотик из группы макролидов для местного применения, имеющий широкий спектр действия. Оказывает фунгицидное действие. Натамицин связывает стеролы клеточных мембран, нарушая их целостность и функции, что приводит к гибели микроорганизмов [14]. Механизм действия препарата ПРИМАФУНГИН®: он предотвращает адгезию гриба к эпителиоциту (происходит ингибирование синтеза аспартат-кислых протеаз Candida albicans — ферментов, которые отвечают за адгезию патогенного грибка к эпителиоцитам слизистых оболочек, а также дезактивацию важного антимикробного барьера — иммуноглобулина A; приостанавливает инвазию гриба в слизистую оболочку.
Препарат активен в отношении основных патогенных дрожжеподобных грибов — возбудителей вульвовагинального кандидоза: Candida albicans и Candida non-albicans. Возросший интерес к этому препарату объясняется тем, что он отвечает всем критериям, определяющим оптимальный препарат для лечения поверхностных    грибковых инфекций:
широкий спектр действия;
положительный эффект при местном применении;
сродство к эпителиоцитам вульвы и влагалища;
хорошая переносимость;
отсутствие сенсибилизирующего действия;
отсутствие развития резистентности в клинической практике;
режим дозирования, увеличивающий комплаентность;
использование во время беременности и лактации.
ПРИМАФУНГИН® показан для применения при грибковых поражениях вульвы и влагалища. Препарат не оказывает системного действия, т. к. практически не всасывается с поверхности слизистых оболочек. Вагинальные суппозитории под действием температуры тела расплавляются, образуя объемно распространяющуюся пенистую массу, что способствует равномерному распределению активной субстанции по слизистой оболочке.
В состав вспомогательных веществ препарата входит Суппоцир АМ (полусинтетический глицерид), который обеспечивает равномерное распределение действующего вещества и благодаря которому отсутствует эффект вытекания из влагалища (по субъективной оценке пациенток).
Вагинальные суппозитории натамицина обладают положительным клиническим эффектом в лечении пациенток с рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом. Пациентки отмечали удобство при использовании интравагинального препарата натамицина ПРИМАФУНГИН® (отсутствие эффекта вытекания) и купирование симптомов уже на второй-третий день терапии, что увеличивает их комплаентность.
Вагинальные суппозитории натамицина лучше применять у женщин репродуктивного возраста.
В период перименопаузы и постменопаузы наиболее оправданно использование препаратов, содержащих кетоконазол, поскольку он обладает широким спектром противогрибкового действия, а у женщин в перименопаузальном периоде и в периоде постменопаузы вульвовагинальный хронический кандидоз вызван не одним, а чаще несколькими возбудителями [15]. Противогрибковые вагинальные суппозитории КЕТОКОНАЗОЛ компании «Авексима» оказывают фунгицидное и фунгистатическое действие в отношении дерматофитов Trichophyton spp., Epidermophyton floccosum, Microsporum spp., дрожжевых и дрожжеподобных грибов Candida spp., Pityrosporum spp., Torulopsis, Cryptococcus spp., диморфных грибов и эумицетов. Препарат активен в отношении стафилококков и стрептококков [16]. У вагинальных суппозиториев КЕТОКОНАЗОЛ компании «Авексима» в показаниях: лечение острого и хронического рецидивирующего вагинального кандидоза; профилактика возникновения грибковых инфекций влагалища при пониженной резистентности организма и на фоне лечения антибактериальными средствами и другими препаратами, нарушающими микрофлору влагалища. Механизм действия препарата заключается в угнетении биосинтеза эргостерола и изменении липидного состава мембраны грибов.
Таким образом, суппозитории КЕТОКОНАЗОЛ компании «Авексима» больше подходят для женщин с хроническим рецидивирующим вульвовагинальным кандидозом в период перименопаузы и постменопаузы. К препарату чувствительны большое количество грибков — возбудителей хронического рецидивирующего вульвовагинального кандидоза, а также стрептококки и стафилококки.
КЕТОКОНАЗОЛ способствует устранению вульвовагинального зуда.

    Клинические наблюдения

    Пациентка К., 38 лет, отмечает перед менструацией появление зуда и жжения в области вульвы в течение 
4 циклов. Перед менструацией ранее описанные симптомы не беспокоили. Верификация с помощью диагностический панели «Амплифлор» — Candida albicans (104 КОЕ/мл). Многократно получала терапию. Был назначен курс препаратом ПРИМАФУНГИН® в течение 6 дней. На фоне лечения отмечала уменьшение клинических симптомов через 2 дня, отсутствие эффекта вытекания (по субъективной оценке). Рецидивы вульвовагинального кандидоза не беспокоили в течение 1 года после курса терапии.
Пациентка С., 27 лет, предъявляет жалобы на творожистые выделения из половых путей, зуд. По данным лабораторной диагностики (микроскопия мазка), лейкоциты — 20–25 в поле зрения, обнаружены грибы. Методом ПЦР-диагностики определен возбудитель — Candida albicans (103 КОЕ/мл). Эпизоды рецидива пациентка отмечала 1 раз в 3 мес. Рецидив связывала с посещением бассейна. Проведен курс лечения лекарственным препаратом ПРИМАФУНГИН® в течение 6 дней интравагинально на ночь. Купирование выделений отмечалось через 1 сут, зуд купирован полностью через 3 дня.
Пациентка А., 48 лет. Жалобы на зуд и жжение в области вульвы, творожистые выделения из половых путей после полового акта, ощущение сухости. С помощью ПЦР-диагностики выявлен Candida albicans (104 КОЕ/мл). С 46 лет пациентка отмечает нарушение менструального цикла, в гормональном профиле — повышен уровень фолликулостимулирующего гормона, тенденция к снижению эстрадиола. Заместительную гормональную терапию не получает. У полового партнера при ПЦР-диагностике (Андрофлор) — нормоценоз. Назначен лекарственный препарат КЕТОКОНАЗОЛ, суппозитории вагинальные, курсом 6 дней, интравагинально на ночь. На фоне лечения ко 2-м сут пациентка отметила купирование симптомов, сухость слизистых не беспокоила.

    Заключение

    Рецидивирующий вульвовагинальный кандидоз в настоящее время стал весьма частой причиной обращения женщин к гинекологу. Быстрое решение этой проблемы связано не только с назначением патогенетического лечения, но и с соблюдением всех этапов лечения со стороны пациентки (т. е. комплаентностью). В этом немаловажную роль играют кратность и удобство использования препарата.
Так, суппозитории вагинальные ПРИМАФУНГИН® [14] и КЕТОКОНАЗОЛ [16] компании «Авексима» обладают положительной терапевтической эффективностью при применении всего 1 р./сут, у них отсутствует эффект вытекания (по субъективной оценке пациенток), что повышает комплаентность пациенток и не нарушает качество их жизни.

Сведения об авторах:1Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета; 2Иванова Ирина Игоревна — акушер-гинеколог, гинеколог-эндокринолог. 1ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. 2КДЦ «Медси» на Красной Пресне. 123242, Россия, г. Москва, ул. Красная Пресня, д. 16. Контактная информация: Иванова Ирина Игоревна, : doctor_ivanova2015@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 23.11.2018.

the s:1Yulia E. Dobrokhotova — MD, PhD, Professor, of the Department of Obstetrics and Gynecology of the medical faculty; 2Irina I. Ivanova — obstetrician-gynecologist, gynecologist-endocrinologist. 1Pirogov Russian National Re Medical University. 1, Ostrovityanova str., Moscow, 117997, Russian Federation. 2Clinical Diagnostic Center “Medsi” on Krasnaya Presnya. 16, Krasnaya Presnya str., 123242, Moscow, Russian Federation. rmation: Irina I. Ivanova, : doctor_ivanova2015@mail.ru. Financial Disclosure: no has a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 23.11.2018.